מעשה במקטרת: איך הוכחה אשמת עישון סיגריות בסרטן הריאות עוד בטרם נאספו מספיק ראיות
בשנות ה-50 של המאה ה-20, השאלה האם עישון גורם לסרטן ריאות הייתה שנויה במחלוקת עזה. למעשה, ההסבר הרווח לעלייה התלולה בתחלואה היה זיהום האוויר שנוצר בעקבות סלילת כבישים ושימוש מוגבר בדלקים.
הסטטיסטיקאי המפורסם ביותר באותה תקופה, אדם הנחשב לאבי הסטטיסטיקה המודרנית, היה סר רונלד פישר. פישר, שעישן מקטרות באדיקות עד יומו האחרון, עשה ככל יכולתו כדי להפריך את הטענה שהעישון מזיק, חרף מחקרים שהראו שיעור תחלואה גבוה פי 9 בקרב מעשנים בהשוואה ללא-מעשנים. לטענתו, מתאם אינו מעיד על סיבתיות; פישר סבר שהסיכון המוגבר נובע מאיזשהו גן תורשתי משוער שגורם הן לנטייה לעישון והן לנטייה לסרטן.
אל מול פישר, שתרומותיו למתמטיקה, לסטטיסטיקה ולגנטיקה מלוות אותנו עד היום, העז להתייצב ג'רום קורנפילד שהחל את דרכו דווקא בלימודי היסטוריה והתגלגל לעסוק במדע הנתונים. קורנפילד ניסח הוכחה מתמטית אלגנטית ומוחצת: כדי שגן יסביר מתאם חזק כל כך, שכיחותו בקרב מעשנים חייבת להיות גבוהה פי 9 לפחות מזו שבקרב לא-מעשנים. דרישה שהופכת מהר מאוד לבלתי אפשרית מתמטית ומבטלת את טיעונו של פישר.
כיצד קורנפילד השתמש במתמטיקה כדי להפריך את טיעונו של פישר?
קורנפילד לא הסתפק בנפנופי ידיים על מתאם וסיבתיות, אלא תרגם את טענתו של פישר למודל אלגברי מדויק.
נניח שפישר צודק לחלוטין, עישון כשלעצמו אינו מזיק כלל, והסיבה היחידה למחלה היא הגן המשוער ($ G^+ $).
נגדיר:
- $ P_1 = P(G^+ \mid S) $ - שכיחות הגן בקרב מעשנים.
- $ P_0 = P(G^+ \mid \bar{S}) $ - שכיחות הגן בקרב לא-מעשנים ($ \bar{S} $).
- $ R_1 $ - שיעור התחלואה בקרב נשאי הגן.
- $ R_0 $ - שיעור התחלואה בקרב חסרי הגן.
כאשר:
$$ r = \frac{R_1}{R_0} $$היא עוצמת ההשפעה של הגן (הסיכון היחסי של הגן למחלה).
אם העישון אינו גורם לסרטן, שיעור התחלואה בקבוצה תלוי אך ורק בהתפלגות הגן בתוכה:
| אוכלוסייה | נשאי הגן $ G^+ $ | נטולי הגן $ G^- $ | סך כל שיעור התחלואה בקבוצה |
|---|---|---|---|
| מעשנים ($ S $) | $ P_1 \times R_1 $ | $ (1 - P_1) \times R_0 $ | $ Rate_S = P_1 \times R_1 + (1 - P_1) \times R_0 $ |
| לא מעשנים ($ \bar{S} $) | $ P_0 \times R_1 $ | $ (1 - P_0) \times R_0 $ | $ Rate_{\bar{S}} = P_0 \times R_1 + (1 - P_0) \times R_0 $ |
הסיכון היחסי הנצפה בין מעשנים ללא-מעשנים ($ R $) מוגדר כיחס בין שני השיעורים.
לפיכך:
$$ R = \frac{Rate_S}{Rate_{\bar{S}}} = \frac{P_1 R_1 + (1 - P_1) R_0}{P_0 R_1 + (1-P_0)R_0} $$נחלק מונה ומכנה ב-$ R_0 $, ונציב $r = \frac{R_1}{R_0} $:
$$ R = \frac{P_1 r + (1 - P_1)}{P_0 r + (1 - P_0)} = \frac{1 + P_1 (r - 1)}{1 + P_0 (r - 1)} $$
אי-השוויון של קורנפילד (Cornfield's Inequality)
מבידוד של $ P_1 $ במשוואה מתקבל:
$$ P_1=R P_0+\frac{R- 1}{r - 1} $$מכיוון שגם $ R > 1 $ וגם $ r > 1 $ (הן העישון והן הגן מקושרים לעלייה בסיכון), האיבר $ \frac{R- 1}{r - 1} $ הוא בהכרח חיובי. ולפיכך:
$$P_1 > R \cdot P_0 \quad \Longrightarrow \quad \frac{P_1}{P_0} > R$$מה שהוביל את קורנפילד למסקנה שכדי להסביר סיכון נצפה של פי 9 ($ R=9 $) ללא קשר סיבתי ישיר, הגן המשוער חייב להיות שכיח בקרב מעשנים לפחות פי 9 מאשר בקרב לא-מעשנים.
ניתוח הרגישות: מדוע תיאוריית הגן קורסת?
מכיוון ש- $P_1 $ היא הסתברות, ערכה המרבי הוא 1 ($ P_1 \le 1 $).
הצבת מגבלה זו תוך התחשבות בעובדה ששיעור הסרטן גבוה פי-9 במעשנים ($ R=9 $) מגלה את אי-ההיתכנות של השערת פישר באמצעות שלושה תרחישים:
-
תרחיש הגן הנדיר ($ P_0 = 1\% $ בקרב לא-מעשנים):
אם הגן נדיר, ונמצא אצל אחוז 1 בסה"כ מהאוכלוסייה הלא מעשנת, שכיחותו בקרב מעשנים תהיה לפחות $ 9\% $ עם מעל ל- $ 90\% $ מהמעשנים שכלל אינם נושאים את הגן. דבר המפריך את הטענה שהגן הוא הגורם העיקרי לעישון.
-
תרחיש הגן בעל האפקט המתון ($ P_0 = 10\% $):
אם הגן קיים אצל $ 10\% $ מהלא-מעשנים, הרי שכדי להסביר את הנתונים, הסיכון העודף שהגן גורם, ($ r $) , חייב לזנק:
$$ r \ge 9 \left(\frac{1 - 0.1}{1 - 9 \cdot 0.1}\right) = 9 \cdot \frac{0.9}{0.1} = 81 $$הגן יידרש להעלות את הסיכון לסרטן פי 81. עוצמה ביולוגית חסרת תקדים שאין לה אח ורע בספרות המדעית.
-
התרחיש הבלתי אפשרי מתמטית ($ P_0 \ge 11.2\% $):
אם הגן נמצא אצל יותר מ-$ 11.1\% $ מהאוכלוסייה הלא-מעשנת, הגן צריך להמצא בלמעלה מ-100% מהמעשנים $ 11.2\% \cdot 9 \gt 100\% $ , וזה כבר אבסורד מוחלט.
לפיכך, השערת הגן של פישר נלכדת בין הפטיש לסדן: או שהיא דורשת אפקט ביולוגי מפלצתי ובלתי סביר, או שהיא אינה מסבירה את התנהגות רוב המעשנים, או שהיא שוברת את חוקי ההסתברות הבסיסיים. בין כך או כך היא אינה אפשרית.
העדויות המכריעות: קריסת קו ההגנה של פישר
פישר לא ויתר בקלות. בתגובה להוכחה של קורנפילד, הוא טען שאין זה סביר שגן יחיד יחולל את האפקט, אלא מארג מורכב של משתנים גנטיים, מולדים וסביבתיים שבלתי אפשרי למדוד.
לכך השיב קורנפילד שאין זה משנה אם מדובר ב"גן יחיד" per se או במערך שלם שלצורך ההוכחה המתמטית מתחפש לגן יחיד, כל מנגנון חלופי שכזה חייב לייצר אפקט משותף בעוצמה של פי 9 לפחות.
במהלך שנות ה-50 וה-60 הצטברו ראיות נוספות שהכריעו את הכף סופית והעבירו את מרבית הקהילה המדעית למחנה של קורנפילד:
- ניסויי מעבדה בבעלי חיים: מריחת עטרן (Tar) המופק מעשן סיגריות על עורם של עכברים גרמה להתפתחות גידולים ממאירים.
- הימצאות חומרים מסרטנים: חומרים הידועים כמסרטנים ישירים, דוגמת בנזופירין, זוהו בעשן הסיגריות.
- מחקרי אורך אפידמיולוגיים: מחקר הרופאים הבריטי המפורסם של ריצ'רד דול ואוסטין ברדפורד היל עקב אחר עשרות אלפי רופאים לאורך שנים, והציג קשר מובהק של מינון ותגובה (Dose-Response): ככל שמעשנים יותר שנים ויותר סיגריות ביום, שיעור התחלואה עולה בהתאמה. ומנגד, גמילה מעישון מקטינה את הסיכון בהדרגה.
המבט המודרני: מאי-שוויון קורנפילד לניתוח רגישות
פישר וחסידיו המשיכו להתבצר בטענה שמדובר בראיות "סטטיסטיות בלבד", וכל עוד לא פוענח המנגנון הביולוגי המלא במעבדה, אי אפשר להסיק סיבתיות.
יהודה פרל, בספרו "ספר המה והלמה", מסביר את הסכנה שבטיעון הפונה לבורות בו השתמש פישר בכך שאילו הדורות הקודמים היו ממתינים להבנה מולקולרית מלאה כדי לפעול, צפדינה הייתה ממשיכה להפיל חללים במאה השנים ויותר שחלפו בין גילוי יעילותם של פירות הדר ועד בידודו של ויטמין C בשנות ה-30 של המאה ה-20.
סטטיסטיקאים, דוגמת פישר, מקבלים שכר כדי להיות ספקנים; הם מצפונו של המדע. אבל יש הבדל בין ספקנות בריאה ללא בריאה. ופישר חצה את הגבול בדהרה ולא עצר. בהיותו איש שמעולם לא הודה בטעויות, ולבטח משום שהושפע מהחיבה שרחש כל ימיו למקטרות, הוא לא היה מסוגל להודות שהראיות פנו נגדו.
יהודה פרל, ספר המה והלמה
ההברקה של קורנפילד הניחה את היסודות לפרקטיקה מרכזית בהסקה סיבתית מודרנית: ניתוח רגישות (Sensitivity Analysis) ופיתוחים מאוחרים יותר כמו ה-E-value.
במחקר תצפיתי קשה לעיתים לשלול לחלוטין את קיומם של גורמים מערפלים שלא נמדדו (Unobserved Confounders). במקום להניח באופן עיוור שהנחות המודל מושלמות, ניתוח רגישות הופך את היוצרות: הוא שואל עד כמה חזק צריך להיות גורם מערפל נסתר כדי להסביר במלואו את הקשר שנצפה? לאחר חישוב הערך המספרי, הקהילה המדעית יכולה להפעיל שיפוט של סבירות מדעית ומעשית. בדיוק כפי שעשה קורנפילד.
השורה התחתונה למחקר יישומי:
בפעם הבאה שמישהו פוסל תוצאה תצפיתית בטענה השחוקה "מתאם אינו סיבתיות" או ב"אולי יש גורם מתערב נסתר?", אל תתגונן. ליהפך, תעביר את נטל ההוכחה למגרש שלו. בקש ממנו לחשב מה עוצמת ההשפעה הנדרשת מאותו גורם נסתר כדי לבטל את האפקט, ובחן איתו ביחד האם עוצמה שכזו בכלל תיתכן.
מדריכים נוספים שעשויים לעניין אותך
התפלגות בטא ותהליך העדכון הבייסיאני
חשיבה בייסיאנית Bayesian: אינטואיציה והבנה בסיסית
המערה של אפלטון - שורשי הידיעה
פרדוקס מונטי הול: למה כדאי להחליף גם כשזה לא נראה הגיוני במבט ראשון (או שני)?
ראסל, גודל, טיורינג - כיצד ההכרה בגבולות הידיעה מהווה את הבסיס לעולם המידע
האם יכול להיות שהתחממות האקלים הינה טבעית?
לכל המדריכים בסדרת המסע לתודעת הטבע
אהבתם? לא אהבתם? דרגו!
0 הצבעות, ממוצע 0 מתוך 5 כוכבים
המדריכים באתר עוסקים בנושאי תכנות ופיתוח אישי. הקוד שמוצג משמש להדגמה ולצרכי לימוד. התוכן והקוד המוצגים באתר נבדקו בקפידה ונמצאו תקינים. אבל ייתכן ששימוש במערכות שונות, דוגמת דפדפן או מערכת הפעלה שונה ולאור השינויים הטכנולוגיים התכופים בעולם שבו אנו חיים יגרום לתוצאות שונות מהמצופה. בכל מקרה, אין בעל האתר נושא באחריות לכל שיבוש או שימוש לא אחראי בתכנים הלימודיים באתר.
למרות האמור לעיל, ומתוך רצון טוב, אם נתקלת בקשיים ביישום הקוד באתר מפאת מה שנראה לך כשגיאה או כחוסר עקביות נא להשאיר תגובה עם פירוט הבעיה באזור התגובות בתחתית המדריכים. זה יכול לעזור למשתמשים אחרים שנתקלו באותה בעיה ואם אני רואה שהבעיה עקרונית אני עשוי לערוך התאמה במדריך או להסיר אותו כדי להימנע מהטעיית הציבור.
שימו לב! הסקריפטים במדריכים מיועדים למטרות לימוד בלבד. כשאתם עובדים על הפרויקטים שלכם אתם צריכים להשתמש בספריות וסביבות פיתוח מוכחות, מהירות ובטוחות.
המשתמש באתר צריך להיות מודע לכך שאם וכאשר הוא מפתח קוד בשביל פרויקט הוא חייב לשים לב ולהשתמש בסביבת הפיתוח המתאימה ביותר, הבטוחה ביותר, היעילה ביותר וכמובן שהוא צריך לבדוק את הקוד בהיבטים של יעילות ואבטחה. מי אמר שלהיות מפתח זו עבודה קלה ?
השימוש שלך באתר מהווה ראייה להסכמתך עם הכללים והתקנות שנוסחו בהסכם תנאי השימוש.